Entreprises de Paris

Sur notre site internet vous découvrirez beaucoup d'entreprises de Paris au savoir faire unique et utile. De belles descriptions vous attendent pour mieux connaître les divers métiers qui font notre Paris.

le développement des antibiotique

le développement des antibiotique

medecin

La découverte des antibiotiques a révolutionné la médecine au XXe siècle. En 1900, les maladies infectieuses étaient une des principales causes de décès ; en 2000, les maladies infectieuses n’étaient responsables que d’un faible pourcentage des décès dans les pays développés. Ces dernières années, la consommation d’antibiotiques a continué à augmenter dans les pays à faible et moyen revenu . Malheureusement, les bactéries évoluent rapidement, et des mécanismes de résistance se sont développés et se sont propagés pour chaque antibiotique utilisé en clinique peu après son introduction. Certains craignent un retour à l’ère préantibiotique en raison de la prévalence croissante des superbactéries multirésistantes, de la diminution du nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché et du départ de plusieurs sociétés pharmaceutiques du domaine de la recherche sur les antibiotiques en raison de difficultés scientifiques, économiques et réglementaires.

Il existe un besoin urgent de solutions pouvant conduire à des découvertes rapides de nouveaux antibiotiques, en particulier ceux contre la tuberculose multirésistante et les bactéries Gram-négatives et les infections communautaires telles que Salmonella spp, Campylobacter spp, N gonorrhoeae, et H pylori, comme le préconise l’Organisation mondiale de la santé. Ici, je passe en revue les méthodes passées et actuelles pour la découverte et le développement des antibiotiques et pour surmonter la résistance bactérienne.

Le médecin a défini un antibiotique comme une substance chimique, produite par des micro-organismes, qui peut inhiber la croissance des bactéries et autres micro-organismes, voire les détruire. Aujourd’hui, le terme antibiotique est utilisé de manière plus large pour inclure tout composé antimicrobien, qu’il soit d’origine naturelle ou synthétique . Les antibiotiques inhibent la croissance bactérienne en ciblant des processus cellulaires essentiels tels que la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne, de l’ADN/ARN et des protéines. Les antibiotiques de produits naturels sont des métabolites secondaires produits par les microbes à la fin de la phase exponentielle de croissance.

Les métabolites secondaires ne sont pas essentiels pour la croissance de l’organisme. Ils ont plutôt des rôles divers, comme la différenciation cellulaire, la séquestration des nutriments, le transport des métaux, les interactions écologiques et la défense. Ils sont généralement spécifiques à une souche et sont de grosses molécules qui ont des voies de biosynthèse complexes. Jusqu’à récemment, on supposait que les micro-organismes produisaient des antibiotiques en tant que guerre chimique entre les espèces dans une niche environnementale. Cependant, de nouvelles études ont montré que des concentrations sous-inhibitrices d’antibiotiques peuvent avoir de larges effets transcriptionnels et suggèrent des rôles évolutifs autres que la médiation d’interactions compétitives.

Méthodes pour découvrir de nouveaux antibiotiques de produits naturels

Entre 2000 et 2015, 30 nouveaux antibiotiques ont été lancés, dont cinq nouvelles classes d’antibiotiques [60]. Deux des cinq nouvelles classes d’antibiotiques sont synthétiques : les oxazolidinones (linézolide en 2000) et les diarylquinoléines (bedaquiline en 2012 pour la tuberculose), dont on a constaté qu’elles s’accumulaient dans les gouttelettes de lipides des macrophages humains infectés. Deux sont des produits naturels d’actinomycètes : le lipopeptide daptomycine en 2003 et la fidaxomicine (de la famille des tiacumicines) en 2010. Le cinquième, la rétapamuline, est un produit naturel fongique dérivé de la pleuromutiline et a été approuvé en 2007 pour un usage topique. Cependant, ces cinq nouvelles classes d’antibiotiques ne ciblent que les Gram positifs, et il existe un besoin urgent de nouveaux médicaments pour les infections à Gram négatif. Sur les 30 antibiotiques lancés, 16 sont des produits naturels ou leurs dérivés. J’aborde ici les différentes approches utilisées par les groupes de recherche dans leur quête de nouveaux antibiotiques produits naturels.

Recherche de nouvelles sources naturelles

Dans la recherche de nouveaux antibiotiques, les scientifiques, chirurgien plasticien, médecin…Etc. exploitent l’immense biodiversité naturelle disponible, développent des stratégies de sélection de nouveaux producteurs d’antibiotiques parmi les actinomycètes du sol, et examinent des bactéries auparavant non cultivées par de nouvelles méthodes de culture.

Les actinomycètes du sol, en particulier les espèces de Streptomyces, ont été la source de la plupart des antibiotiques de produits naturels utilisés aujourd’hui. Des décennies d’exploitation des streptomycètes terrestres ont permis de récupérer les mêmes classes de composés naturels plutôt que des composés uniques. Par conséquent, la recherche s’est déplacée ces dernières années vers des actinomycètes rares (généralement non streptomycètes) et d’autres taxons de bactéries tels que les cyanobactéries et les protéobactéries. Plusieurs bacilles Gram-négatifs des genres Pseudomonas, Burkholderia, Janthinobacterium, pour n’en citer que quelques-uns, produisent des antibiotiques.

De nouvelles espèces d’actinomycètes et leurs nouveaux produits naturels ont été découverts dans des sédiments océaniques profonds, des sols désertiques hyper-arides et des sources chaudes, pour ne citer que quelques habitats inhabituels. Des bactéries endophytes présentes dans les tissus végétaux et les rhizosphères végétales, et des bactéries symbiotiques telles que les actinobactéries vivant en association mutualiste avec des fourmis attines fongiques en croissance, des associations bactéries-nématodes, ou même des commensaux humains  sont à l’origine de nouveaux antibiotiques. Des exemples de produits naturels obtenus à partir de sources inhabituelles sont énumérés dans le tableau. Goodfellow et Fiedler  ont décrit une stratégie de bioprospection dans laquelle des espèces provenant d’habitats extrêmes ou inhabituels sont cultivées à l’aide de méthodes d’isolation sélective, les nouveaux taxons sont reconnus par déréplication et ensuite sélectionnés pour les produits naturels.

 

Nouvelles stratégies de criblage des actinomycètes du sol

On estime que moins de 10 à 12 % des sols de la planète ont été examinés pour détecter la présence d’actinomycètes et que moins de 3 % des antibiotiques Streptomyces ont été découverts. La fréquence de découverte d’un antibiotique particulier parmi les actinomycètes varie de 1 sur 10 à 1 sur 107. La streptomycine peut être trouvée si vous criblez 100 actinomycètes du sol au hasard, mais Eli Lilly a dû cribler 5 millions d’actinomycètes pour trouver la daptomycine. Comme les antibiotiques les plus abondants ont déjà été trouvés, les entreprises devraient cribler des dizaines de millions de souches pour découvrir les 97 % restants.

Cubist Pharmaceuticals a utilisé un crible de fermentation miniaturisé à haut débit avec des microgouttelettes d’alginate de calcium (~2 mm de diamètre) ; cette méthode permet de cribler des millions d’actinomycètes par an. Pour exclure les antibiotiques connus, ils utilisent un E. coli modifié portant 15 gènes de résistance aux antibiotiques. Cette stratégie exclut les antibiotiques à Gram positif uniquement et la plupart des antibiotiques à large spectre connus.

La sélection des antibiotiques peut être utilisée pour éliminer les producteurs d’antibiotiques communs et connus tout en examinant des échantillons de sol. Comme les producteurs d’antibiotiques codent également les gènes de résistance aux antibiotiques, Thaker et al. ont utilisé la sélection de la vancomycine pour enrichir le nombre de producteurs de glycopeptides . Les souches résistantes à la vancomycine ont ensuite été examinées pour leurs gènes biosynthétiques de glycopeptide, et un arbre phylogénétique des souches de test et des producteurs de glycopeptide connus a été construit. Cette méthode a permis une déréplication précoce afin d’éliminer les producteurs de glycopeptides connus et de prévoir les souches produisant un nouvel échafaudage. Ils ont réussi à isoler un nouvel antibiotique glycopeptidique appelé pekiskomycine. La méthode de Thaker a amélioré la découverte de nouveaux glycopeptides de quatre ordres de grandeur.

Sandro De Curtis

Laisser un commentaire

*

code